Nell’agosto del 2004 presso il Cardiocentro Ticino è stato eseguito il primo trapianto di cellule staminali in un paziente con infarto miocardico acuto (AMI). Alla base di quell’intervento, la consapevolezza che le cellule staminali sono virtualmente in grado di rigenerare molti tipi di tessuti coinvolti in diverse patologie umane. Per sviluppare questo tipo di approccio terapeutico si è voluto realizzare una “cell factory” con annessa “clean room”, affinché le cellule staminali possano essere manipolate in maniera sicura e controllata per essere poi trapiantate nel paziente.

TEAM

Secondo la vigente normativa europea (Regolamento europeo sui medicinali per le terapie avanzate 1394/2007), tali cellule sono definite come medicinali per terapie avanzate e quindi vanno considerate farmaci a tutti gli effetti. Ne consegue la necessità di operare nel rispetto di norme proprie dei processi produttivi farmaceutici, sia dal punto di vista organizzativo – ovvero della messa in essere di un opportuno sistema di gestione della qualità – sia sotto il profilo della sicurezza del prodotto, ovvero secondo le norme di buona fabbricazione (euGMP).

Quanto sopra ha portato alla decisione di allestire presso il Cardiocentro Ticino una “Cell Factory” conforme alle GMP e soggetta ad autorizzazione da parte delle autorità competenti.

La costruzione della Lugano Cell Factory è iniziata ad aprile 2006: a maggio 2006 sono state preparate le infrastrutture per la costruzione della clean room e a giugno dello stesso anno sono iniziati i lavori di montaggio. La struttura è stata consegnata a settembre 2006. Da quella data fino a marzo 2008 è proseguito il lavoro di costruzione del laboratorio microbiologico di controllo qualità e l’implementazione del sistema di qualità stesso. A marzo 2008 è cominciata la validazione della strumentazione, dei sistemi, degli impianti dei processi produttivi e dei metodi analitici. A settembre l’ispezione da parte dell’autorità regolatoria svizzera (Swissmedic) che il 4 novembre 2008 ha rilasciato l’autorizzazione attestandone la conformità al sistema di qualità GMP.
Una successiva ispezione di Swissmedic (27-28 ottobre 2010) ha confermato e rafforzato il giudizio positivo sulla struttura. Le conclusioni del verbale di ispezione, datato 07.12.2010, certificano che “All different systems […] were operating on a very good level”.

I laboratori

La Cell Factory è costituita da un’area a contaminazione controllata (clean room) e dai laboratori di Controllo Qualità.
La clean room è composta da tre laboratori in classe B, 1 laboratorio e un magazzino in classe C e i relativi accessi costituiti da corridoi in classe C e D. In tali laboratori, utilizzando delle cappe a flusso laminare, viene eseguita la manipolazione delle cellule destinate al successivo utilizzo nei pazienti.

L’attività della Lugano Cell Factory e lo sviluppo di terapie cellulari implicano il lavoro di un team competente e affiatato. È richiesta innanzitutto la presenza di un Responsabile Tecnico (corrispondente alla Qualified Person come definito nelle norme di buona fabbricazione-euGMP) autorizzato da Swissmedic a rilasciare il medicinale per terapia avanzata una volta prodotto. Servono inoltre persone esperte nei vari ambiti e ruoli richiesti da una attività che si svolge in accordo al sistema di qualità GMP; nell’unità di Controllo di qualità (CQ) deputata al controllo del prodotto finito, di tutti gli intermedi e reagenti utilizzati nonché al controllo e mantenimento della qualità dei locali produttivi al fine di garantire la qualità di ciascuna fase produttiva che porta al prodotto finito, nell’Unità produttiva che deve garantire la manipolazione asettica delle cellule; l’Assicurazione qualità (QA) infine deve garantire e mantenere un idoneo sistema qualità supervisionando la corretta applicazione delle procedure.
È poi indispensabile un servizio tecnico-ingegneristico in grado di gestire la strumentazione (manutenzione, convalide e riconvalide) e di intervenire 24 ore su 24 in caso di malfunzionamento del sistema. Il sistema qualità non può inoltre prescindere dalla farmacoviglianza e, naturalmente, è necessaria una direzione medico-scientifica che assicuri la congruenza di ciò che si va a produrre e sperimentare.
Anche un servizio di pulizie, formato e specializzato a operare nelle clean room, ha un ruolo fondamentale nel mantenere il livello di igiene necessario.

Attività per conto terzi
Oltre a svolgere attività di produzione e di controllo qualità per i protocolli clinici dell’Istituto Cardiocentro Ticino, la Lugano Cell Factory è anche in grado di fornire servizi nell’ambito delle terapie cellulari in accordo al sistema di qualità GMP (Good Manufacturing Practices). I servizi offerti si articolano in attività di produzione, controllo qualità e consulenze regolatorie.

Produzioni in GMP

• Separazioni cellulari da vari tessuti biologici (Midollo Osseo, Tessuto Adiposo, Sangue Periferico)
• Espansione di cellule primarie e di linee stabilizzate
• Validazioni di processi di terapia cellulare

Analisi di Controllo Qualità in GMP e in accordo alle linee guida ICH o Farmacopea Europea

• Valutazione della potenzialità progenitrice di cellule staminali ematopoietiche e mesenchimali
• Valutazione della potency cellulare mediante saggio di invasione/migrazione
• Test di sterilità in accordo alla farmacopea europea (EuPh 2.6.1)
• Controllo microbiologico per sospensioni cellulari (EuPh 2.6.27)
• Valutazione quantitativa della presenza di endotossine batteriche in accordo alla farmacopea europea (EuPh 2.6.14)
• Test della conta totale di microrganismi aerobi (EuPh 2.6.12)
• Conta e vitalità cellulare mediante l’utilizzo del citofluorimetro (EuPh 2.6.29)
• Analisi citofluorimetriche con marcatori di superficie (EuPh 2.6.24)

Terapie cellulari: dalla ricerca alla clinica

• Sviluppo di processi produttivi in accordo allo standard di qualità GMP
• Consulenza GMP e regolatoria
• Allestimento di dossier regolatori per studi clinici di fase I/II